מוטציות
שגיאות קטנות ב-DNA שיכולות לשנות הכול - לטוב ולרע
שינויים ברצף ה-DNA
סוגי מוטציות נקודתיות
החלפה (Substitution)
בסיס אחד מוחלף באחר.
משנה רק קודון אחד.
השפעה: עלולה לשנות חומצה אמינית אחת, או בכלל לא (קוד מנוון).
דוגמה: אנמיה חרמשית - החלפת A ב-T
הוספה (Insertion)
בסיס נוסף נכנס לרצף.
משנה את כל מסגרת הקריאה מנקודת ההוספה.
חמורה מאוד!
כל הקודונים אחרי ההוספה משתנים ← חלבון שונה לחלוטין.
מחיקה (Deletion)
בסיס נמחק מהרצף.
משנה את כל מסגרת הקריאה.
חמורה מאוד!
כמו הוספה - משבשת את כל הקודונים מנקודת המחיקה.
מוטציית מסגרת קריאה - Frameshift
הוספה או מחיקה של בסיס משנה את מסגרת הקריאה. הריבוזום קורא קודונים בקבוצות של 3 - אם מוסיפים או מוחקים בסיס, כל הקודונים מנקודה זו משתנים!
דוגמה באנגלית:
רצף מקורי: THE CAT ATE THE RAT
מחיקת T ראשון: HEC ATA TET HER AT
כל ה'מילים' (קודונים) מתערבלות! החלבון שנוצר שונה לחלוטין ולרוב לא מתפקד כלל.
דוגמה בעברית:
רצף מקורי: הכל-בסד-רנכ-ון
מחיקת ה ראשונה: כלב-סדר-נכו-ן
רצף שונה לחלוטין!
שאלה לחשיבה
מדוע הוספה או מחיקה של בסיס אחד חמורה יותר מהחלפה של בסיס?
כי הוספה או מחיקה משנה את מסגרת הקריאה (Frameshift). הריבוזום קורא קודונים בקבוצות של 3 בסיסים. אם מוסיפים או מוחקים בסיס, כל הקודונים מנקודה זו ואילך משתנים - והחלבון כולו נהרס. לעומת זאת, החלפת בסיס משנה רק קודון אחד, ולפעמים אפילו לא משנה את החומצה האמינית (בזכות הקוד המנוון).
גורמים למוטציות
גורמים טבעיים (ספונטניים)
טעויות בשכפול DNA
כשהתא מתחלק, לפעמים DNA פולימראז טועה. קורה בערך פעם ב-10 מיליארד בסיסים (אחרי תיקון). נדיר מאוד!
מוטציות ספונטניות
קורות באקראי - מולקולות DNA ניזוקות מחמצון, מנתק כימי של בסיסים, וכד'.
שגיאות במיוזה
אי-הפרדה של כרומוזומים ← תסמונות כמו דאון.
גורמים חיצוניים (מוטגנים)
קרינה
- UV (שמש) ← סרטן עור
- רנטגן ← מוטציות בתאים
- קרינה רדיואקטיבית ← נזק נרחב ל-DNA
כימיקלים
- חומרים בעשן סיגריות (בנזופירן)
- אסבסט, פורמלדהיד
- חומרי הדברה מסוימים
וירוסים
- חלקם משבצים את ה-DNA שלהם בגנום המארח
שלוש אפשרויות - מזיקה, ניטרלית, מועילה
מה ההשפעה של מוטציה?
מוטציה מזיקה
החלבון שנוצר פגום ולא מתפקד.
גורמת למחלה או לפגיעה בתפקוד.
רוב המוטציות שמשפיעות על חלבון - מזיקות.
דוגמה: אנמיה חרמשית, סיסטיק פיברוזיס, טי-זקס.
דוגמה: כמו שגיאת כתיב שהופכת הוראה ברורה ללא מובנת
מוטציה ניטרלית
אין השפעה על החלבון או על התכונה.
קורה כש:
1. הקודון החדש מקודד לאותה ח"א (קוד מנוון)
2. השינוי ב-DNA לא מקודד (98% מה-DNA)
3. החלבון המשתנה עדיין מתפקד
דוגמה: כמו להחליף אות שלא משנה את המשמעות
מוטציה מועילה
נותנת יתרון הישרדותי.
נדירה יחסית, אבל חיונית לאבולוציה.
הפרט שורד יותר ← מעביר את הגן.
דוגמה: עמידות לאנטיביוטיקה בחיידקים, עמידות למלריה.
דוגמה: כמו שגיאת כתיב שדווקא יוצרת מילה טובה יותר
אנמיה חרמשית - הדוגמה המושלמת
אנמיה חרמשית - בסיס אחד שמשנה הכול
אנמיה חרמשית היא הדוגמה הקלאסית ביותר בגנטיקה: מוטציה של בסיס בודד גורמת למחלה חמורה.
בגן של המוגלובין (חלבון שנושא חמצן בכדוריות דם), החלפת בסיס אחד (A ← T) גורמת להחלפת חומצה אמינית אחת:
רגיל: קודון GAG ← חומצה גלוטמית (הידרופילית, אוהבת מים)
מוטציה: קודון GTG ← ואלין (הידרופובית, דוחה מים)
מה קורה?
ואלין ההידרופובי גורם למולקולות המוגלובין להיצמד זו לזו ← נוצרים סיבים ← כדורית הדם משנה צורה מדיסק לחרמש (מגל).
כדוריות בצורת חרמש:
- נתקעות בכלי דם צרים ← כאב, פגיעה באיברים
- שבירות ← אנמיה (מחסור בכדוריות)
- לא נושאות חמצן ביעילות
שינוי של בסיס אחד מתוך 3.2 מיליארד - והתוצאה דרמטית.
DNA ← חלבון ← תכונה. בסיס אחד ← חומצה אמינית אחת ← צורת כדורית שונה ← מחלה.
עובדה מפתיעה - יתרון ההטרוזיגוט:
נשאים של אלל אחד של אנמיה חרמשית (Hh) הם בריאים, אבל יש להם עמידות למלריה! טפיל המלריה לא שורד טוב בכדוריות דם עם המוגלובין שונה חלקית.
לכן האלל שכיח באפריקה שם המלריה נפוצה - הנשאים שורדים יותר.
זו דוגמה למוטציה שהיא:
- מזיקה בהומוזיגוט (hh) - אנמיה חרמשית
- מועילה בהטרוזיגוט (Hh) - עמידות למלריה
- הכול תלוי סביבה!
מחלות תורשתיות שנגרמות ממוטציות
מחלות תורשתיות נפוצות
| מחלה | הגן הפגוע | ההשפעה | סוג תורשה | שכיחות בישראל |
|---|---|---|---|---|
| אנמיה חרמשית | המוגלובין | כדוריות דם בצורת חרמש | רצסיבית | שכיחה ביוצאי צפון אפריקה |
| סיסטיק פיברוזיס | CFTR (תעלת כלור) | ריר סמיך בריאות ומעיים | רצסיבית | שכיחה באשכנזים |
| טי-זקס | הקסוזאמינידאז | הצטברות שומן במוח | רצסיבית | שכיחה מאוד באשכנזים |
| חוסר G6PD (פאביזם) | G6PD | פגיעה בכדוריות דם | קשורת X | שכיח בכורדים, דרוזים |
| המופיליה | גורמי קרישה | דם לא נקרש כראוי | קשורת X | נדירה יחסית |
| תלסמיה | המוגלובין | אנמיה כרונית | רצסיבית | שכיחה ביוצאי ים תיכון |
* מחלות רצסיביות מתבטאות רק כשיש שני אללים פגומים (הומוזיגוט). נשאים (הטרוזיגוטים) בדרך כלל בריאים.
מוטציות כמנוע האבולוציה
ללא מוטציות - אין אבולוציה
מוטציות הן חומר הגלם של האבולוציה. הן יוצרות שונות, והברירה הטבעית 'בוחרת' מתוכה.
מוטציות יוצרות שונות גנטית - פרטים שונים באוכלוסייה. הסביבה 'בוחרת' את המתאימים ביותר:
שלב 1: מוטציה אקראית ← אלל חדש (גרסה חדשה של גן)
שלב 2: אם האלל נותן יתרון ← הפרט שורד ומתרבה יותר
שלב 3: האלל מתפשט באוכלוסייה (יותר פרטים נושאים אותו)
שלב 4: עם הזמן, האוכלוסייה משתנה (התאמה לסביבה)
דוגמה מרתקת - עמידות לאנטיביוטיקה:
מוטציה אקראית בחיידק יצרה עמידות לפניצילין. באוכלוסייה ללא אנטיביוטיקה - אין יתרון. ברגע שנתנו פניצילין - כל החיידקים מתו חוץ מהחיידק העמיד. הוא התרבה ← האוכלוסייה כולה הפכה עמידה. סופר-באגס הם בעיה עולמית רצינית!
מוטציות הן 'חומר הגלם' של האבולוציה. ברירה טבעית 'בוחרת' מתוך השונות - מועילה נשמרת, מזיקה נעלמת.
סומטית מול תאי רבייה - הבדל קריטי
לא כל מוטציה עוברת לדור הבא! ההבדל תלוי באיפה המוטציה קורה:
- מוטציה סומטית (בתא גוף) = משפיעה על הפרט בלבד. לא עוברת לצאצאים. דוגמה: מוטציה בתא עור ← סרטן עור (אצל הפרט בלבד)
- מוטציה בתאי רבייה (ביצית או זרע) = עוברת לצאצאים ומשפיעה על כל הדורות הבאים!
- רק מוטציות בתאי רבייה חשובות לאבולוציה ולתורשה
- לכן סרטן הוא לא מחלה תורשתית (בדרך כלל) - הוא תוצאה של מוטציות סומטיות
שאלה לחשיבה
מדוע קרינת UV מגבירה סיכון לסרטן עור? ומה הקשר לשיזוף?
קרינת UV גורמת למוטציות ב-DNA של תאי העור. אם מוטציה פוגעת בגנים ששולטים בחלוקת התאים (גנים מדכאי גידולים), התא עלול להתחיל להתחלק באופן בלתי מבוקר - וזהו סרטן. שיזוף הוא בעצם תגובת הגנה - הגוף מייצר יותר מלנין כדי לספוג UV ולהגן על ה-DNA. לכן אנשים בהירי עור (פחות מלנין) בסיכון גבוה יותר.
שאלה לחשיבה
אם רוב המוטציות מזיקות, מדוע הן לא נעלמות לחלוטין מהאוכלוסייה?
כמה סיבות: (1) מוטציות רצסיביות מסתתרות בהטרוזיגוטים בריאים ועוברות 'בשקט' לדורות הבאים. (2) מוטציות חדשות קורות כל הזמן - גם אם ברירה טבעית מסלקת מזיקות, חדשות נוצרות. (3) חלק מהמוטציות 'מזיקות' נותנות יתרון בתנאים מסוימים (כמו חרמשית ומלריה). (4) מוטציות באזורים לא מקודדים - אין עליהן לחץ סלקטיבי.
שאלה לחשיבה
אדם מעשן 30 שנה ולא חלה בסרטן. האם זה מוכיח שעישון לא גורם לסרטן?
לא! עישון מגביר את הסיכון למוטציות, אבל לא מבטיח סרטן. מוטציות הן אקראיות - צריך שמוטציה תפגע דווקא בגנים ששולטים בחלוקת תאים, ושמנגנוני התיקון של התא לא יצליחו לתקן. זה כמו הגרלה עם סיכוי נמוך - ככל שיותר כרטיסים (סיגריות), הסיכון עולה, אבל לא כל מי שקונה כרטיס מנצח. סטטיסטית, מעשנים חולים בסרטן ריאות פי 15-30 יותר.
ב-2012, המדעניות ג'ניפר דאודנה ועמנואל שרפנטייה פיתחו כלי מהפכני בשם CRISPR-Cas9 - 'מספריים מולקולריים' שמאפשרים לערוך DNA בדיוק מדהים.
איך זה עובד?
- מולקולת RNA מנחה (Guide RNA) מכוונת את ה'מספריים' לנקודה מדויקת ב-DNA
- אנזים Cas9 חותך את ה-DNA במקום המדויק
- אפשר למחוק גן פגום, לתקן מוטציה, או להכניס גן חדש
יישומים:
- תיקון מחלות גנטיות (אנמיה חרמשית כבר טופלה בהצלחה!)
- פיתוח גידולים חקלאיים עמידים
- מחקר בסיסי - הבנת תפקוד גנים
שאלות אתיות
אם אפשר לערוך DNA של עוברים - האם מותר 'לבחור' מאפיינים כמו צבע עיניים? גובה? אינטליגנציה? זו שאלה אתית שהחברה מתמודדת איתה כרגע. ב-2018, מדען סיני ערך DNA של תאומות - ועורר סערה עולמית.
אסון צ'רנוביל (1986, אוקראינה) הוא הדוגמה הדרמטית ביותר לקשר בין קרינה למוטציות. פיצוץ כור גרעיני שחרר קרינה רדיואקטיבית שפגעה במיליוני אנשים.
ההשפעות:
- עלייה חדה בסרטן בלוטת התריס בילדים (פי 60 באוקראינה!)
- עלייה בשיעור מומים מולדים באזור
- שינויים גנטיים ביצורי בר - פרפרים עם כנפיים מעוותות, ציפורים עם גידולים
- יער האדום - עצי אורן שהשתנו לצבע אדום ומתו מקרינה
מפתיע: כ-40 שנה אחרי האסון, טבע פורח באזור ההדרה (שממנו פונו כל התושבים). ללא נוכחות אדם, חיות בר חזרו ומתרבות - למרות שרמות הקרינה עדיין גבוהות. זה מראה שלחלק מהיצורים יש יכולת הסתגלות מפתיעה.